Descubren una mutación genética que protege contra el Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer ha afectado a una gran familia colombiana durante generaciones, matando a la mitad de sus miembros en la flor de la vida. Pero un miembro de esa familia evadió lo que parecía ser el destino: a pesar de heredar el defecto genético que causó que sus parientes desarrollaran demencia a los 40 años, ella se mantuvo cognitivamente sana hasta los 70 años.
Un nuevo estudio revela el motivo de su resistencia
Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ahora creen saber por qué. Un estudio anterior había informado que, a diferencia de sus familiares, la mujer portaba dos copias de una variante rara del gen apoe conocida como mutación de Christchurch. En este estudio, los investigadores utilizaron ratones genéticamente modificados para demostrar que la mutación de Christchurch corta el vínculo entre la fase temprana de la enfermedad de Alzheimer, cuando una proteína llamada beta amiloide se acumula en el cerebro, y la fase tardía, cuando se acumula otra proteína llamada tau y se produce un deterioro cognitivo. Así que la mujer se mantuvo mentalmente aguda durante décadas, incluso cuando su cerebro se llenó de cantidades masivas de amiloide. Los hallazgos, publicados el 11 de diciembre en la revista Célula, sugieren un nuevo enfoque para prevenir la demencia de Alzheimer.
Un factor protector que podría cambiarlo todo
«Cualquier factor protector es muy interesante, porque nos da nuevas pistas sobre cómo funciona la enfermedad», dijo el autor principal, Dr. David M. Holtzman, profesor distinguido de neurología. «A medida que las personas envejecen, muchos comienzan a desarrollar cierta acumulación de amiloide en sus cerebros. Inicialmente, permanecen cognitivamente normales. Sin embargo, después de muchos años, la deposición de amiloide comienza a conducir a la acumulación de la proteína tau. Cuando esto sucede, pronto se produce un deterioro cognitivo. Si podemos encontrar una manera de imitar los efectos de la mutación de Christchurch en el gen apoe, es posible que podamos evitar que las personas que ya están en el camino hacia la demencia de Alzheimer continúen por ese camino».
El desarrollo del Alzheimer y su relación con la acumulación de amiloide
El Alzheimer se desarrolla a lo largo de unos 30 años. Las dos primeras décadas aproximadamente guardan silencio; el amiloide se acumula lentamente en el cerebro sin causar efectos nocivos. Sin embargo, cuando los niveles de amiloide alcanzan un punto de inflexión, inician la fase dos, que implica múltiples procesos destructivos interrelacionados: una proteína llamada tau forma ovillos que se extienden por el cerebro; el metabolismo cerebral se ralentiza y el cerebro comienza a encogerse; y la gente comienza a experimentar problemas de memoria y pensamiento. La enfermedad sigue el mismo patrón en personas con formas genéticas y no genéticas de Alzheimer.
La excepción en una familia colombiana
Las familias colombianas portan una mutación en un gen llamado presenilina-1 que hace que sus cerebros desarrollen demasiada acumulación de amiloide a partir de los 20 años. Las personas que portan la mutación acumulan amiloide tan rápidamente que llegan al punto de inflexión y comienzan a mostrar signos de deterioro cognitivo en la mediana edad. Una rara excepción es una mujer que tenía más amiloide en su cerebro a los 70 años que sus familiares a los 40, pero sólo signos mínimos de lesión cerebral y deterioro cognitivo.
Una pista clave sobre la relación entre amiloide y tau
«Una de las mayores preguntas sin respuesta en el campo del Alzheimer es por qué la acumulación de amiloide conduce a la patología tau», dijo Holtzman. «Esta mujer era muy, muy inusual porque tenía patología amiloide pero no mucha patología tau y sólo síntomas cognitivos muy leves que aparecieron tarde. Esto nos sugirió que podría tener pistas sobre este vínculo entre amiloide y tau».
Experimentos en ratones confirman la hipótesis
Un estudio de 2019 reveló que, junto con una mutación en presenilina-1, la mujer también portaba la mutación de Christchurch en ambas copias de su gen apoe, otro gen asociado con la enfermedad de Alzheimer. Pero como sólo se sabe que una persona en el mundo tiene esta combinación particular de mutaciones genéticas, no había datos suficientes para demostrar que la mutación de Christchurch fuera responsable de su notable resistencia al Alzheimer y no simplemente un hallazgo coincidente.
Para resolver este enigma, Holtzman y el primer autor Yun Chen, un estudiante de posgrado, recurrieron a ratones genéticamente modificados. Tomaron ratones genéticamente predispuestos a producir amiloide en exceso y los modificaron para que portaran el gen apoe humano con la mutación de Christchurch. Luego, inyectaron una pequeña cantidad de tau humana en el cerebro de los ratones. Normalmente, la introducción de tau en cerebros que ya están llenos de semillas de amiloide es un proceso patológico en el que tau se acumula en agregados en el lugar de la inyección, seguido de la propagación de dichos agregados a otras partes del cerebro.
La clave está en la actividad de las células de eliminación de desechos del cerebro
No fue así en los ratones con la mutación de Christchurch. Al igual que la mujer colombiana, los ratones desarrollaron una patología menor de tau a pesar de las extensas placas amiloides. Los investigadores descubrieron que la diferencia clave eran los niveles de actividad de la microglía, las células de eliminación de desechos del cerebro. La microglía tiende a agruparse alrededor de placas amiloides. En ratones con la mutación de Christchurch, la microglía que rodea las placas amiloides se aceleró y se volvió hipereficiente para consumir y eliminar agregados de tau.
«Estas microglías están absorbiendo la tau y degradándola antes de que la patología tau pueda propagarse efectivamente a la siguiente célula», dijo Holtzman. «Eso bloqueó gran parte del proceso posterior; sin la patología tau, no se produce neurodegeneración, atrofia ni problemas cognitivos. Si podemos imitar el efecto que está teniendo la mutación, es posible que podamos hacer que la acumulación de amiloide sea inofensiva, o al menos mucho menos dañina, y proteger a las personas del desarrollo de deterioros cognitivos».