2024-03-14 07:12:27
Si los ratones de laboratorio adictos a la televisión tuvieran sueños con cuerpos de playa y pudieran hablar, podrían decirle que están entusiasmados con los avances en la ciencia del ejercicio y los miméticos de la restricción calórica (RC).
En estudios recientes realizados en centros de investigación de todo Estados Unidos, los ratones comieron, engordaron, hicieron ejercicio sólo si les apetecía y aún así lograron perder grasa corporal, mejorar sus lípidos en sangre, aumentar la potencia muscular, evitar problemas de azúcar en sangre, y aumentar la función cardíaca.
¿Cómo tuvieron tanta suerte estos ratones? Se les administraron miméticos, medicamentos experimentales que «imitan» los efectos del ejercicio y la reducción de calorías en el cuerpo sin necesidad de sudar ni comer menos.
«Los ratones parecían haber realizado un entrenamiento de resistencia», dijo Thomas Burris, PhD, profesor de farmacodinamia de la Universidad de Florida y coautor de un estudio de septiembre de 2023 sobre el ejercicio mimético SLU-PP-332, publicado en la revista Revista de farmacología y terapéutica experimental..
«Los ratones parecían haber hecho un entrenamiento de resistencia».
Mientras tanto, el mimético CR manoheptulosa (MH) «fue increíblemente eficaz para detener los efectos negativos de una dieta alta en grasas en ratones», dijo Donald K. Ingram, PhD, profesor adjunto del Centro de Investigación Biomédica Pennington de la Universidad Estatal de Luisiana, quien comenzó estudiando miméticos de RC en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento en la década de 1980. En un estudio de 2022 publicado en Nutrientesla MH también aumentó la sensibilidad a la insulina.
Estos medicamentos de tipo «come tu pastel y cómelo también» no están en el mercado para uso humano, pero se están acercando cada vez más. Varios han pasado a ensayos en humanos con resultados alentadores. Los Institutos Nacionales de Salud y la industria farmacéutica están tomando nota y aportando grandes cantidades de dinero para investigación. Como muy pronto, uno podría obtener la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos en 4 o 5 años, dijo Burris.
El atractivo comercial es inevitable: los miméticos tienen el potencial de ayudar a quienes no hacen dieta a evitar el aumento de peso y permitir a quienes hacen dieta desarrollar y/o conservar más músculo para quemar calorías, una bendición porque perder peso puede reducir el músculo, especialmente con una pérdida rápida.
¿Cómo funcionan estos medicamentos? ¿Cuál es su desventaja? Al igual que los medicamentos para bajar de peso «milagrosos» del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) que ahora son omnipresentes, ¿son los miméticos una forma farmacéutica eficaz de replicar dos de los mayores puntos conflictivos del estilo de vida de la sociedad: la dieta y el ejercicio?
Es posible…
Miméticos CR: ¿el medicamento Healthspan?
Los miméticos de RC, a pesar de que es fácil suponerlo, no son realmente para perder peso. Sin querer entrar en el terreno del GLP-1, la timonera de los fármacos CR parece estar ampliando su vida útil.
Desde nematodos y moscas de la fruta hasta levaduras, Labrador Retrievers y personas, muchas investigaciones muestran que reducir la ingesta de calorías puede mejorar la salud y prolongar la vida. ¿Por cuanto? Reducir las calorías en un 25% durante 2 años ralentizó el ritmo de envejecimiento entre un 2% y un 3% en el histórico estudio CALERIE de 197 adultos, según un estudio de 2023 en Envejecimiento de la naturaleza. Suena pequeño, pero los investigadores dijeron que eso equivale a un riesgo entre un 10% y un 15% menor de muerte prematura, a la par de la bonificación de longevidad que se obtendría al dejar de fumar.
El problema es que vivir con bajas calorías no es fácil. «Las dietas funcionan», dijo George Roth, PhD, de GeroScience, Inc., en Pylesville, MD, quien comenzó a estudiar RC en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento en la década de 1980 con Ingram. «Pero es difícil de sostener».
Ahí es donde entran en juego los miméticos de la RC. Activan los mismos genes que promueven la salud activados por la dieta, el ayuno y los períodos prolongados de hambre, dijo Roth. El resultado final no es una gran pérdida de peso. En cambio, los miméticos de RC pueden mantenernos más sanos y jóvenes a medida que envejecemos. «La restricción de calorías modifica los procesos metabólicos del cuerpo para protegerlo contra el daño y el estrés», dijo.
Roth e Ingram se centran actualmente en el mimético CR manoheptulosa (MH), un azúcar que se encuentra en los aguacates verdes. «Funciona en el primer paso del metabolismo de los carbohidratos en las células de todo el cuerpo, por lo que pasa menos energía por esa vía», dijo. «El metabolismo de la glucosa se reduce entre un 10% y un 15%. Es lo más parecido a comer menos comida».
Su estudio de 2022 encontró que, si bien los ratones con una dieta rica en grasas de todo lo que pueda comer aumentaron de peso y grasa corporal y vieron aumentar los lípidos en la sangre mientras que la sensibilidad a la insulina disminuyó, los ratones que también recibieron MH evitaron estos problemas. Un estudio en humanos de 2023 en Nutrientes En coautoría con Roth e Ingram, se encontró que un grupo que consumía aguacate liofilizado tenía niveles de insulina más bajos que un grupo de placebo.
Otros investigadores están buscando formas de estimular el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) objetivo de la CR. NAD+ ayuda a las sirtuinas, un grupo de siete enzimas fundamentales para los efectos beneficiosos de la RC sobre el envejecimiento, pero los niveles disminuyen con la edad. Investigadores de la Universidad de Colorado están estudiando los efectos del ribósido de nicotinamida (NR), un precursor de NAD+, en adultos mayores con una subvención de 2,5 millones de dólares del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento. Pequeños estudios preliminares en humanos han encontrado que el compuesto reduce los indicadores de resistencia a la insulina en el cerebro, en un estudio de enero de 2023 en Célula envejeciday reducción de la presión arterial y la rigidez arterial en un estudio de 2018 publicado en Comunicaciones de la naturaleza.
Otro precursor de NAD+, el mononucleótido de nicotinamida, redujo el colesterol de lipoproteínas de baja densidad, la presión arterial diastólica y el peso corporal en un estudio de la Facultad de Medicina de Harvard de 30 adultos mayores y de mediana edad con sobrepeso y obesidad, publicado en agosto de 2023 en La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo. Y en un estudio de abril de 2022 publicado en hepatología de personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico, un suplemento patentado que incluía NR no redujo la grasa del hígado, pero tuvo una reducción significativa (en comparación con el placebo) de ceramida y de la enzima hepática alanina aminotransferasa, un marcador de inflamación.
«Creo que fue un resultado bastante interesante», afirmó el investigador principal, Leonard Guarente, PhD, profesor de biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts y fundador de la empresa de suplementos Elysium. «El hígado graso daña progresivamente el hígado. Esto tiene el potencial de ralentizarlo».
Miméticos del ejercicio: ¿Fitness en una pastilla?
La actividad física fortalece los músculos y el estado físico, ayuda a mantener los huesos fuertes, agudiza el pensamiento y la memoria, protege contra la depresión y ayuda a desalentar una serie de problemas de salud, desde el aumento de peso y la presión arterial alta hasta la diabetes y las enfermedades cardíacas. El músculo se vuelve más denso, más poderoso e incluso puede quemar más calorías, dijo Burris. El problema: esa parte molesta de mudarse. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, menos de la mitad de los adultos estadounidenses realizan las cantidades recomendadas de ejercicio aeróbico y menos de una cuarta parte realizan entrenamiento de fuerza.
Introduzca los ejercicios miméticos. A diferencia de los miméticos de RC, los miméticos del ejercicio afectan las mitocondrias, las pequeñas centrales eléctricas del músculo y de todas las demás células del cuerpo. Activan genes que estimulan el crecimiento de más mitocondrias y las alientan a quemar ácidos grasos, no solo glucosa, como combustible.
En ratones, esto puede evitar que aumenten de peso, aumentar la sensibilidad a la insulina y aumentar la resistencia al ejercicio. «Podemos utilizar un fármaco para activar las mismas redes que se activan con la actividad física», dijo Ronald Evans, PhD, profesor y director del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California.
Entre los miméticos notables que se están incorporando a los estudios en humanos se encuentra ASP0367, un fármaco de una clase llamada moduladores delta de PPAR desarrollado por primera vez en el laboratorio de Evans. ASP0367 obtuvo la licencia de la empresa farmacéutica Mitobridge, posteriormente adquirida por Astellas. Astellas está llevando a cabo actualmente un ensayo en humanos de fase 2/3 del fármaco en investigación en personas con el raro trastorno genético miopatía mitocondrial primaria.
«Podemos utilizar un fármaco para activar las mismas redes que se activan con la actividad física».
En la Universidad de Florida, Burris y su equipo esperan trasladar pronto el ejercicio mimético SLU-PP-332 a estudios en humanos. «Se dirige a un receptor llamado ERR en el que he estado trabajando desde la década de 1980», dijo Burris. «Sabíamos por estudios genéticos que la ERR tiene un papel en los efectos del ejercicio sobre la función mitocondrial en el músculo». Los miméticos de calorías que está estudiando también activan genes para producir más mitocondrias y hacerlas quemar ácidos grasos. «Esto genera mucha energía», dijo. En un estudio de enero de 2024 en CirculaciónBurris descubrió que el fármaco restaura la función cardíaca en ratones que padecen insuficiencia cardíaca. «Se perdió muy poca función cardíaca», dijo. No ha tenido efectos secundarios graves.
El futuro del ejercicio y las pastillas CR
El campo ha sufrido algunos obstáculos. Algunos se sienten inevitables, como el caso de personas sanas que abusan de los medicamentos. GW1516, un mimético del ejercicio experimental temprano estudiado por Evans y abandonado porque desencadenó el crecimiento de tumores en estudios de laboratorio, es utilizado ilegalmente por atletas de élite como droga para mejorar el rendimiento a pesar de las advertencias de la Agencia Antidopaje de Estados Unidos. A Burris le preocupa que los futuros miméticos de RC puedan usarse indebidamente de la misma manera.
Pero él y otros ven muchos beneficios en los futuros medicamentos aprobados por la FDA. Es posible que algún día se administren miméticos del ejercicio como SLU-PP-332 a las personas junto con medicamentos para bajar de peso, como munjaro (tirzepatida) u Ozempic (semaglutida) para prevenir la pérdida de masa muscular. «SLU-PP-332 no afecta el hambre o la ingesta de alimentos como lo hacen esos medicamentos», dijo. «Cambia el músculo».
Guarente señaló que los miméticos de RC pueden funcionar mejor para las personas que no tienen kilos de más pero que desean los beneficios para la salud de reducir las calorías sin sacrificar las comidas y los refrigerios. «La grasa seguirá siendo un problema para las articulaciones, el colesterol y la inflamación», afirmó. «Los miméticos de calorías no son una panacea para la obesidad, pero podrían ayudar a preservar la salud y la vitalidad en general».
¿Y qué pasa con la pregunta de los mil millones de dólares: qué sucederá cuando estos medicamentos estén disponibles para un público general que tiene problemas con el ejercicio real y una dieta saludable?
Evans sólo ve aspectos positivos. «Nuestro entorno está diseñado para mantener a la gente sentada y consumiendo alimentos ricos en calorías», afirmó. «En ausencia de personas motivadas para hacer ejercicio (y no hay evidencia de que el país esté avanzando en esa dirección por sí solo), una pastilla es una opción importante».
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