2024-03-20 06:11:54
Notre système immunitaire est doué pour faire la différence entre la chimie de notre propre corps et celle d’un agent pathogène envahisseur. En cas de dysfonctionnement, notre corps peut devenir le théâtre d’une intense guerre civile.
Les scientifiques souhaitent comprendre cela plus en détail, et un « commutateur » nouvellement identifié qui désactive un capteur d’ADN étranger pourrait fournir des informations importantes.
Un élément clé de cette découverte, réalisée par une équipe de l’École polytechnique fédérale de Lausanne, est une enzyme appelée GMP-AMP synthase cyclique (cGAS).
Cette protéine est chargée d’identifier les virus infiltrants. Il se lie à tout ADN étranger flottant dans le cytoplasme gluant d’une cellule et déclenche une réaction alertant le corps de la présence d’un envahisseur.
Nous savons déjà que le GASc doit être étroitement réglementé pour le contrôler, en particulier une fois qu’il pénètre dans le noyau d’une cellule. La nouvelle étude identifie un commutateur biologique qui marque l’enzyme pour la suppression dans les endroits où aucune réponse immunitaire n’est requise.
cGAS avec ubiquitine attachée. (Xu et coll., Nature2024)
Les scientifiques ont établi qu’à mesure que les cellules se divisent pour croître, l’enveloppe nucléaire se dissout, permettant ainsi au cGAS d’accéder facilement à l’ADN qui y est contenu. Là, il se lie à des unités d’emballage d’ADN appelées nucléosomes et est recouvert par une protéine appelée BAF, attendant le moment où il pourrait être nécessaire.
Dans cette étude, via une analyse détaillée des cellules cultivées en laboratoire, l’équipe a identifié un complexe protéique nommé CRL5 – SPSB3 (le dernier acronyme, promis). Il ajoute un produit chimique appelé ubiquitine au cGAS pour le marquer comme jetable.
Il s’agit de l’interrupteur clé qui tue le cGAS lorsqu’il n’est pas nécessaire – lorsqu’il n’y a aucune menace d’ADN étranger. Essentiellement, il empêche l’enzyme d’attaquer les cellules saines en la faisant doucement disparaître du tableau à mesure que ces cellules se développent.
Une partie de la signalisation qui contrôle la réponse du système immunitaire est appelée voie de l’interféron ou de l’IFN, et l’étude montre comment le cGAS et le CRL5-SPSB3, responsables de l’actionnement du commutateur dans un sens ou dans l’autre, sont impliqués dans l’IFN.
«Ces résultats démontrent que les niveaux nucléaires de cGAS affectent le tonus cellulaire de l’IFN et révèlent un rôle du CRL5-SPSB3 dans l’immunité cellulaire intrinsèque», écrivent les chercheurs.
Les maladies auto-immunes, telles que le diabète de type 1 et les maladies inflammatoires de l’intestin, surviennent lorsque les contrôles du système immunitaire ne fonctionnent pas comme ils le devraient. La nouvelle recherche met en évidence l’un de ces contrôles qui mérite d’être étudié plus en profondeur.
Maintenant que nous en savons plus sur le fonctionnement du cGAS, nous pourrons peut-être développer des moyens efficaces de garantir qu’il se comporte toujours bien.
«Notre recherche définit la dégradation des protéines comme un déterminant de la régulation du cGAS dans le noyau et fournit des informations structurelles sur un élément du cGAS qui se prête à une exploitation thérapeutique», écrivent les chercheurs.
La recherche a été publiée dans Nature.
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