Así como no se puede hacer una tortilla sin romper huevos, los científicos de la Facultad de Medicina Albert Einstein han descubierto que no se pueden crear recuerdos a largo plazo sin daños en el ADN e inflamación cerebral. Sus sorprendentes hallazgos se publicaron hoy en línea en la revista Naturaleza.
«La inflamación de las neuronas cerebrales generalmente se considera algo malo, ya que puede provocar problemas neurológicos como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson», dijo la líder del estudio Jelena Radulovic, MD, Ph.D., profesora del Departamento de Dominick P. Purpura. de Neurociencia, profesora de psiquiatría y ciencias del comportamiento, y Cátedra Sylvia y Robert S. Olnick de Neurociencia en Einstein. «Pero nuestros hallazgos sugieren que la inflamación en ciertas neuronas en la región del hipocampo del cerebro es esencial para crear recuerdos duraderos».
El hipocampo se conoce desde hace mucho tiempo como el centro de la memoria del cerebro. La Dra. Radulovic y sus colegas descubrieron que un estímulo desencadena un ciclo de daño y reparación del ADN dentro de ciertas neuronas del hipocampo que conduce a conjuntos de memoria estables: grupos de células cerebrales que representan nuestras experiencias pasadas. Elizabeth Wood, Ph.D. El estudiante y Ana Cicvaric, postdoctorada en el laboratorio Radulovic, fueron los primeros autores del estudio en Einstein.
De los shocks a los recuerdos estables
Los investigadores descubrieron este mecanismo de formación de memoria dando a ratones descargas breves y leves suficientes para formar un recuerdo del evento de descarga (memoria episódica). Luego analizaron las neuronas de la región del hipocampo y descubrieron que se habían activado genes que participan en una importante vía de señalización inflamatoria.
«Observamos una fuerte activación de genes implicados en la vía del receptor tipo peaje 9 (TLR9)», dijo el Dr. Radulovic, quien también es director del Instituto de Investigación de Psiquiatría de Montefiore Einstein (PRIME). «Esta vía inflamatoria es mejor conocida por desencadenar respuestas inmunes mediante la detección de pequeños fragmentos de ADN patógeno. Así que al principio asumimos que la vía TLR9 se activaba porque los ratones tenían una infección. Pero, al observar más de cerca, descubrimos, para nuestra sorpresa, que TLR9 se activó sólo en grupos de células del hipocampo que mostraron daño en el ADN».
La actividad cerebral induce habitualmente pequeñas roturas en el ADN que se reparan en cuestión de minutos. Pero en esta población de neuronas del hipocampo, el daño al ADN parecía ser más sustancial y sostenido.
Desencadenar la inflamación para crear recuerdos
Un análisis más detallado mostró que fragmentos de ADN, junto con otras moléculas resultantes del daño del ADN, se liberaron del núcleo, después de lo cual se activó la vía inflamatoria TLR9 de las neuronas; esta vía, a su vez, estimuló la formación de complejos de reparación del ADN en una ubicación inusual: los centrosomas. Estos orgánulos están presentes en el citoplasma de la mayoría de las células animales y son esenciales para coordinar la división celular. Pero en las neuronas (que no se dividen) los centrosomas estimulados participaron en ciclos de reparación del ADN que parecían organizar neuronas individuales en conjuntos de memoria.
«La división celular y la respuesta inmune se han conservado altamente en la vida animal durante millones de años, lo que permite que la vida continúe y al mismo tiempo brinda protección contra patógenos extraños», dijo el Dr. Radulovic. «Parece probable que en el transcurso de la evolución, las neuronas del hipocampo hayan adoptado este mecanismo de memoria basado en el sistema inmunológico combinando la vía TLR9 de detección de ADN de la respuesta inmune con una función del centrosoma de reparación del ADN para formar recuerdos sin progresar a la división celular».
Resistir entradas de información extraña
Durante la semana necesaria para completar el proceso inflamatorio, se descubrió que las neuronas que codifican la memoria del ratón habían cambiado de varias maneras, incluso volviéndose más resistentes a estímulos ambientales nuevos o similares. «Esto es digno de mención», dijo el Dr. Radulovic, «porque estamos constantemente inundados de información, y las neuronas que codifican los recuerdos necesitan preservar la información que ya han adquirido y no ‘distraerse’ con nuevas entradas».
Es importante destacar que los investigadores descubrieron que el bloqueo de la vía inflamatoria TLR9 en las neuronas del hipocampo no sólo impedía que los ratones formaran recuerdos a largo plazo, sino que también causaba una profunda inestabilidad genómica, es decir, una alta frecuencia de daño al ADN en estas neuronas.
«La inestabilidad genómica se considera una característica del envejecimiento acelerado, así como del cáncer y los trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos como el Alzheimer», dijo el Dr. Radulovic. «Se han propuesto medicamentos que inhiben la vía TLR9 para aliviar los síntomas del COVID prolongado. Pero se debe tener precaución porque la inhibición total de la vía TLR9 puede plantear riesgos importantes para la salud».
El estudio se titula «Formación de conjuntos de memoria a través de la vía TLR9 de detección de ADN». Otros autores de Einstein son: Hui Zhang, Ph.D., Zorica Petrovic, BA, Anna Carboncino, Ph.D., Kendra K. Parker, BA, Thomas E. Bassett, Ph.D., Xusheng Zhang, MS Los otros contribuyentes son: el coautor Vladimir Jovasevic, Ph.D., de la Universidad Northwestern, Chicago, IL; Maria Moltesen, Ph.D., Naoki Yamawaki, Ph.D., Hande Login, Ph.D., Joanna Kalucka, Ph.D., todos en la Universidad de Aarhus, Aarhus, Dinamarca; Farahnaz Sananbenesi y Andre Fischer, Ph.D., en el Centro Médico Universitario de Göttingen, Alemania.