2024-03-29 15:02:00
Illustration du complexe 55LCC avec l’aimable autorisation de Cameron Baines (Phospho Biomedical Animation).
PHILADELPHIE – Lorsque les cellules du corps humain se divisent, elles doivent d’abord faire des copies précises de leur ADN. L’exercice de réplication de l’ADN est l’un des processus les plus importants dans tous les organismes vivants et comporte de nombreux risques de mutation, pouvant conduire à la mort cellulaire ou au cancer. Aujourd’hui, dans le cadre d’une découverte historique, des biologistes de l’École de médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie et de l’Université de Leeds ont identifié une « machine » multiprotéique dans les cellules qui aide à gérer la pause ou l’arrêt de la réplication de l’ADN pour assurer son bon déroulement. progrès.
La découverte, publiée aujourd’hui dans Cell, fait progresser la compréhension de la réplication de l’ADN, aide à expliquer un ensemble déroutant de maladies génétiques et pourrait éclairer le développement de futurs traitements pour les troubles neurologiques et du développement.
«Nous avons découvert ce qui semble être un mécanisme critique de contrôle de la qualité dans les cellules», a déclaré l’auteur co-correspondant principal Roger Greenberg MD, PhD, professeur J. Samuel Staub, MD au département de biologie du cancer, directeur du Penn Center for Genome Integrity et directeur des sciences fondamentales au Basser Center for BRCA à Penn Medicine. «Des milliards de cellules dans notre corps se divisent chaque jour, ce qui nécessite une réplication précise de nos génomes. Nos travaux décrivent un nouveau mécanisme qui régule la stabilité des protéines lors de la réplication de l’ADN. Nous en savons désormais un peu plus sur une étape importante de ce processus biologique complexe. «.
Un mystère persistant sur la réplication de l’ADN par « brin en retard »
Le processus de réplication de l’ADN est réalisé par plusieurs complexes protéiques dotés de fonctions hautement spécialisées, notamment le déroulement de l’ADN et la copie des deux brins d’ADN déroulés. Le processus s’apparente à une chaîne de montage en usine où des boules constituées de chaînes de données massives et froissées sont démêlées, permettant de découper et de copier des pièces spécifiques. Les biologistes en savent beaucoup sur la manière dont ce processus démarre et se déroule, mais en savent moins sur la manière dont il est arrêté ou interrompu.
Des études antérieures ont identifié des protéines qui arrêtent la réplication le long d’un brin d’ADN – le « brin principal » – en induisant le désassemblage et le recyclage des composants de réplication de l’ADN sur ce brin. La manière dont la réplication est arrêtée sur l’autre brin – le « brin en retard » – reste un mystère.
Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé la cryomicroscopie électronique, les analyses de mutation basées sur CRISPR et d’autres techniques avancées pour identifier un complexe protéique qui joue un rôle central d’arrêt de la réplication pour le brin en retard.
Ils ont montré que cette machine à quatre protéines, qu’ils appellent 55LCC, se lie à l’ADN et à son complexe de réplication associé. Alimenté par deux enzymes de type moteur appelées ATPases, le 55LCC semble déplier le complexe de réplication étroitement replié, lui permettant d’être haché par des enzymes coupant les protéines et éliminé. Les expériences suggèrent que cette fonction d’arrêt ou de pause du 55LCC est cruciale pour la progression fluide de la réplication de l’ADN. Lorsque le 55LCC est absent, ont découvert les enquêteurs, la réplication est susceptible de rester bloquée et les cellules affectées cessent de se diviser.
«Nous observons finalement des changements massifs dans la stabilité du génome de ces cellules, car leurs chromosomes ne parviennent pas à se séparer correctement lors de la division cellulaire», a déclaré Greenberg.
Les chercheurs soupçonnent que le 55LCC pourrait être impliqué dans la régulation non seulement du processus de réplication de l’ADN associé à la division cellulaire, mais également lorsque des lésions endommageant l’ADN bloquent la réplication.
Pertinence clinique d’une découverte scientifique fondamentale
On sait que les mutations héréditaires des enzymes qui contribuent à la composition du 55LCC sont associées à des syndromes infantiles impliquant une perte auditive, des troubles cognitifs et moteurs et l’épilepsie. Les scientifiques ont montré dans leurs expériences que ces mutations pathogènes ont tendance à réduire la stabilité structurelle du 55LCC ou à affecter ses interactions avec d’autres protéines.
«Nous espérons que ce travail marque le début d’une compréhension plus profonde de ces syndromes neurodéveloppementaux graves», a déclaré Greenberg. «En fin de compte, les implications de cette découverte pourraient être beaucoup plus larges. Cela pourrait conduire à des moyens d’atténuer les problèmes cliniques associés aux syndromes découlant du dysfonctionnement du 55LCC, notamment l’épilepsie, la perte auditive, le retard mental et l’insuffisance médullaire.»
Le 55LCC pourrait également s’avérer être un outil plus général pour le recyclage des protéines, un autre processus essentiel à la santé des cellules. Greenberg et son équipe continuent d’étudier le fonctionnement et la régulation du 55LCC, notamment en comprenant le signal précis qui indique au 55LCC de devenir actif et de commencer à déployer un complexe de réplication de l’ADN.
Les autres auteurs co-correspondants de l’étude étaient Robert Dilley MD, PhD, ancien étudiant diplômé du laboratoire Greenberg, et Elton Zeqiraj, PhD, professeur à l’Université de Leeds. Les travaux ont été dirigés par les chercheurs postdoctoraux Vidhya Krishnamoorthy, PhD, du laboratoire Greenberg de l’Université de Pennsylvanie et Martina Foglizzo, PhD, du laboratoire Zeqiraj de l’Université de Leeds.
Le soutien à la recherche a été fourni par les National Institutes of Health (R01 GM1101149 et CA174904 et P01 CA265794), le Basser Center for BRCA, le Penn Center for Genome Integrity, UKRI-MRC, le Wellcome Trust et la Royal Society.
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