2024-05-22 14:40:56
Un nuevo estudio sugiere que el cerebro elimina menos desechos durante el sueño y bajo anestesia que en otros estados, lo que contradice directamente resultados anteriores que sugieren que el sueño inicia ese proceso. Los hallazgos están suscitando un nuevo debate en las redes sociales y en otros lugares sobre la hipótesis del sistema glifático, que sostiene que el flujo convectivo del líquido cefalorraquídeo limpia de toxinas el cerebro dormido.
El nuevo trabajo, publicado el 13 de mayo en neurociencia de la naturaleza, propone que la difusión de líquidos es responsable de mover los desechos por todo el cerebro. Utiliza un método diferente al de los estudios anteriores (inyectar trazadores en tejido cerebral de ratón en lugar de líquido cefalorraquídeo), lo que probablemente sea una forma más confiable de comprender cómo se mueve el líquido a través de neuronas densamente empaquetadas, dice Jason Rihel, profesor de genética conductual en el University College. London, que no participó en ninguno de los estudios sobre la depuración cerebral.
Los hallazgos han llevado a algunos investigadores del sueño, incluido Rihel, a cuestionar la existencia de un sistema glifático y si la depuración cerebral está relacionada con los estados de sueño-vigilia, afirma.
Pero los principales defensores de la teoría de la eliminación inducida por el sueño están rechazando las técnicas del estudio. El nuevo estudio es “engañoso” y “extremadamente mal hecho”, dice Maiken Nedergaard, profesora de neurología en el Centro Médico de la Universidad de Rochester, cuyo estudio de 2013 sobre la depuración cerebral condujo a la hipótesis de un sistema glifático. Ella dice que planea desafiar el trabajo en un comentario propuesto de Matters Arising para Neurociencia de la naturaleza.
Insertar agujas en el cerebro daña el tejido, e inyectar líquido, como hizo el equipo detrás del nuevo trabajo, aumenta la presión intracraneal, dice Jonathan Kipnis, profesor de patología e inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. Kipnis y sus colegas publicaron un estudio en febrero que respalda la hipótesis del sistema glifático que sugiere que la actividad neuronal facilita la limpieza del cerebro.
«Cuando se inyecta en el cerebro se altera el sistema», dice Kipnis, «y es por eso que siempre inyectábamos en el LCR».
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Al principio, la teoría glifática “parecía una idea extremadamente buena” para explicar por qué es necesario dormir, dice Nick Franks, profesor de biofísica y anestésicos en el Imperial College de Londres e investigador principal del nuevo trabajo. Estudios glifáticos anteriores midieron la eliminación de desechos durante el sueño y otros estados mediante la introducción de marcadores en el líquido cefalorraquídeo de un animal y el seguimiento de la rapidez con la que los marcadores se trasladaban al cerebro. Un aumento en el flujo de líquido hacia el cerebro, según informó el estudio de 2013, refleja un aumento en el volumen del espacio intersticial, lo que permite una eliminación más eficiente de los desechos a través del flujo de líquido convectivo.
Pero Franks quería utilizar una medida más directa del movimiento de los fluidos en el cerebro que «no dependiera de esa parte de lógica», dice. Él y sus colegas inyectaron un tinte fluorescente a través de una cánula implantada en la región del cerebro del putamen caudado en ratones. Una fibra óptica implantada aproximadamente a 3 milímetros de distancia en la corteza frontal rastreó la concentración de marcadores fluorescentes cuando los ratones entraron en diferentes estados de vigilia o sedación durante períodos de 12 horas de luz u oscuridad.
La luz brillante transmitida por la fibra óptica al putamen caudado fotoblanqueó el tinte allí, lo que permitió a los investigadores medir la rapidez con la que el tinte sin blanquear reingresó al área durante 24 horas y calcular un «coeficiente de difusión» en el cerebro. Y este coeficiente de difusión coincidió con el medido en otros experimentos en gel de agarosa y rodajas de cerebro de ratón.
El coeficiente de difusión se mantuvo igual ya sea que los animales estuvieran despiertos o en sueño no REM, sueño REM, estados de luz u oscuridad o sedación con dexmedetomidina, lo que sugiere que el tinte se mueve a través de la corteza por difusión, no debido a cambios en la convección como sugiere la hipótesis glifática. predice, dice Franks.
Franks y su equipo también midieron la concentración de un pequeño tinte (varios cientos de daltons más pequeño que el utilizado en trabajos anteriores sobre la eliminación glifática) durante 12 horas después de que los ratones recibieron anestesia o solución salina, o durante 5 horas de vigilia o las 12 horas siguientes. de dormir. La concentración de tinte que llegaba a la fibra óptica era menor en los animales después de inyecciones de solución salina o durante períodos de vigilia que bajo anestesia o durante el sueño. Y las rodajas de cerebro de ratón mostraron más tinte cuando se recolectaron durante el sueño o bajo anestesia.
En conjunto, los resultados muestran que el tinte se difunde a través del cerebro independientemente del estado del animal, dice Franks, y el cerebro elimina más tinte durante la vigilia o después de la solución salina que durante el sueño o bajo anestesia.
“Relativamente hablando, más [dye] «Se retuvo durante la anestesia y el sueño, y eso era exactamente lo contrario de lo que predeciría la hipótesis glifática», dice Franks.
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El nuevo artículo utilizó muchas de las técnicas incorrectamente, dice Nedergaard, quien dice que planea desarrollar sus críticas en su presentación a Neurociencia de la naturaleza. Inyectar directamente en el cerebro, por ejemplo, requiere más animales de control que los que utilizaron Franks y sus colegas, para comprobar si hay cicatrices gliales y verificar que la cantidad de tinte que se inyecta realmente llega al tejido, afirma. La cánula debería haberse fijado durante 30 minutos después de la inyección de líquido para garantizar que no hubiera reflujo, añade, y los animales en los grupos de sueño son un modelo de recuperación del sueño después de cinco horas de privación de sueño, no de sueño natural, una diferencia que ella llama «engañoso.»
«No son conscientes de tantos defectos básicos en la configuración experimental que tienen», afirma.
En términos más generales, las mediciones tomadas dentro del cerebro no pueden demostrar la eliminación del cerebro, dice Nedergaard. «La idea es que, si tienes un bote de basura y lo trasladas de la cocina al garaje, no te limpias».
Nedergaard afirma que no existen vías glifáticas que transporten líquido desde el lugar de la inyección en lo profundo del cerebro hasta la corteza frontal donde se realizaron las mediciones ópticas. Es probable que los tractos de materia blanca separen las dos regiones, añade. “¿Por qué los residuos irían de esa manera?”
Cuestiones técnicas, como la presión intracraneal o el método de inyección, son preocupaciones válidas que dificultan la evaluación de los nuevos experimentos, afirma Rihel. Pero el modelado matemático de la difusión del trabajo y las pruebas cuidadosas de las técnicas de difusión en gel son convincentes. Los resultados también se alinean con modelos teóricos anteriores que sugieren difusión, no flujo convectivo, lo que explica la depuración cerebral, afirma. «Y si no hay este flujo convectivo, entonces el sistema glinfático, al menos tal como está concebido, no es necesario».
Diferentes moléculas podrían eliminarse del cerebro a diferentes ritmos o en diferentes estados, dice Rihel. El nuevo estudio utilizó tintes inertes, mientras que algunas investigaciones glifáticas anteriores utilizaron moléculas biológicamente relevantes, como la beta amiloide, dice.
Aunque el nuevo estudio parece contradecir el trabajo glinfático, podría ser simplemente una interpretación diferente de los mismos resultados, dice Franks. El hecho de que los marcadores inyectados en el líquido cefalorraquídeo penetraran más profundamente en la corteza cerebral durante el sueño y bajo anestesia en el trabajo anterior «puede explicarse igualmente bien por una eliminación reducida», afirma.
El modelo glifático tiene más de una década, afirma Nedergaard, y añade: “Por supuesto que tiene que ser revisado; siempre se simplifica un modelo y estamos totalmente dispuestos a revisar los modelos”. Pero afirmar que la hipótesis glifática es errónea, afirma, requiere replicar el método original para demostrar por qué es incorrecta.
La idea de una interpretación invertida “simplemente puso las cosas patas arriba”, dice Ali Amidi, profesor asociado de psicología y ciencias del comportamiento en la Universidad de Aarhus, que no participó en el estudio. «Y no es frecuente que se vea ese tipo de diferencia en la interpretación del mismo resultado».
Para resolver la diferencia en la interpretación entre los estudios inducidos por el sueño y el nuevo trabajo se requiere una mejor herramienta, dice Kipnis, específicamente, un modelo de ratón genéticamente modificado en el que se pueda inducir un marcador en un momento particular en una región específica del cerebro. «Y ahora, si alguien pensara que resolvimos el problema del sueño, o que resolvimos el problema de la limpieza cerebral, es muy ingenuo», dice.
Franks dice que espera reacciones negativas hacia este trabajo, que es una de las razones por las que no lo ha presentado en conferencias: evitar involucrarse con “el espíritu de la época”.
«No quieres que la gente te diga que estás equivocado», dice. “Apártate de eso. Publica tu artículo, haz lo mejor que puedas y luego mira qué pasa”.
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