Otro enfoque para los inhibidores de puntos de control: apuntar a los receptores

En una historia anterior, hablé de un avance contra el cáncer llamado inhibidores del punto de control PD-1 que ha demostrado ser eficaz aunque imperfecto contra varios tumores. La tecnología bloquea una molécula que se encuentra ampliamente en los glóbulos T blancos de la sangre. Sin embargo, hay otra manera de lograr este efecto. Normalmente, esta estructura interactúa con un compañero de atado, del mismo modo que una mano cabe en un guante. Teniendo esto en cuenta, los inhibidores pueden interceptar la molécula (la mano) o su compañero (el guante) para evitar la misma interacción. Este artículo revisará los inhibidores que se dirigen al receptor asociado, conocido como PD-L1.

Proteínas de punto de control y cáncer

Los inhibidores de puntos de control son terapias contra el cáncer basadas en anticuerpos que desbloquean la capacidad natural del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Estos tratamientos funcionan bloqueando proteínas especiales llamadas puntos de control inmunológico, que se encuentran en la superficie de los glóbulos blancos, especialmente las células T.

Cuando las proteínas de punto de control se unen a sus receptores asociados en el cáncer y otras células inmunitarias, silencian las células T, impidiéndoles atacar amenazas. Este mecanismo juega un papel importante en el mantenimiento del equilibrio inmunológico. Las proteínas protegen al cuerpo contra respuestas inmunes hiperactivas que podrían dañar los tejidos sanos, como se observa en varias enfermedades autoinmunes. Sin embargo, las células cancerosas también adoptan este mecanismo para sus propios fines. Las células cancerosas se unen a los puntos de control para silenciar a las células T que de otro modo tomarían represalias, permitiendo que el tumor crezca sin restricciones.

Un segundo enfoque: apuntar al PD-L1

Los inhibidores de puntos de control liberan a las células inmunitarias de estas limitaciones. Estos medicamentos se unen a las proteínas de los puntos de control antes de que puedan interactuar con sus receptores asociados. Con el punto de control bloqueado, la célula inmunitaria puede reaccionar contra el tumor.

Inhibidores tempranos de puntos de control dirigidos a proteínas que se encuentran ampliamente en las células T, específicamente CTLA-4 y PD-1. Sin embargo, en 2016, se introdujo un nuevo tipo de inhibidor que se dirige al PD-L1 (ligando de muerte programada 1), una proteína sobreexpresada en las células cancerosas.

Los inhibidores de PD-L1 alteran el mismo mecanismo inmunológico que los inhibidores de PD-1. Impiden que las proteínas PD-L1 se unan a PD-1 en las células T. Como se ilustra en la Figura 1, bloquear cualquiera de estos puntos de control logra el mismo objetivo. PD-1 también puede unirse a otro receptor, PD-L2, pero su potencial terapéutico aún está bajo investigación.

¿Qué cánceres tratan?

En EE. UU. se han aprobado tres inhibidores del punto de control anti-PD-L1: atezolizumabde Genentech; durvalumab, de AstraZeneca; y avelumab, por EMD Serano. Estos inhibidores son eficaces en el tratamiento de varios tipos de cánceres, especialmente aquellos que expresan niveles elevados de PD-L1 en la superficie del tumor. Como muestra la Tabla 1, cada inhibidor trata diferentes cánceres, incluido el cáncer de vejiga, el carcinoma de células de Merkel, el carcinoma de células renales y más.

A pesar de apuntar al mismo eje inmunológico, los inhibidores de puntos de control PD-1 y PD-L1 no siempre benefician a los mismos cánceres. Algunos, como un tipo de tumor de tejido blando llamado sarcoma alveolar de partes blandas y cáncer de pulmón de células pequeñas, sólo puede tratarse con inhibidores anti-PD-L1. Otros cánceres, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el carcinoma hepatocelular y el melanoma, podrían beneficiarse de cualquiera de los tipos de inhibidor.

Terapias combinadas

Los inhibidores del punto de control anti-PD-L1 se pueden administrar solos o en sinergia con otros tratamientos contra el cáncer, incluida la cirugía, la quimioterapia y los medicamentos contra el cáncer dirigidos. Incluso se pueden administrar junto con otros inhibidores de puntos de control. Por ejemplo, los pacientes con carcinoma hepatocelular o cáncer de pulmón de células no pequeñas pueden tomar durvalumab junto con tremelimumab, un inhibidor del punto de control dirigido a CTLA producido por la misma empresa. Esta combinación se dirige a dos interacciones de puntos de control distintos, mejorando la respuesta inmune contra los tumores.

En particular, la FDA aún no ha aprobado ninguna terapia que se dirija simultáneamente a los ejes PD-1 y PD-L1. Este es un activo área de investigación para el campo, aunque menos popular que los esfuerzos para mejorar la sinergia de los inhibidores con otros tratamientos contra el cáncer. Un bloqueo dual podría abordar de manera integral el eje inmunológico PD-1/PD-L1, mejorar la inmunidad antitumoral y mejorar los resultados de los pacientes. Sin embargo, los pacientes podrían volverse resistentes al tratamiento o experimentar efectos adversos más fuertes al duplicar la misma interacción inmune. Como resultado, apuntar a distintos mecanismos inmunológicos parece más prometedor.

Efectos adversos

Como consecuencia de activar el sistema inmunológico, los inhibidores de puntos de control característicamente avivan los efectos adversos relacionados con el sistema inmunológico. Estos síntomas de tipo autoinmune ocurren cuando el sistema inmunológico sobreactivado daña los tejidos y órganos sanos. El mecanismo de punto de control puede romper la autotolerancia y permitir que las células T autorreactivas ataquen tejidos sanos que expresan los mismos antígenos que el tumor, además de mejorar la activación, proliferación y producción de citoquinas de las células T.

Los síntomas comúnmente reportados incluyen fatiga, fiebre, escalofríos, sarpullido, picazón en la piel, diarrea y disfunción hormonal como el hipotiroidismo. En casos raros, pueden surgir afecciones inflamatorias que afecten al cerebro, el hígado, los riñones y el corazón. Otros factores también pueden influir en estos eventos adversos, incluidos los riesgos de las terapias combinadas o la condición autoinmune preexistente del paciente.

Si bien los inhibidores anti-PD-1 y anti-PD-L1 provocan eventos adversos similares, la investigación sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas sugiere que ocurren eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico. un poco menos frecuentemente con inhibidores anti-PD-L1. Aunque la inflamación pulmonar es un efecto adverso relativamente común de ambos inhibidores, la incidencia parece menor para los inhibidores de PD-L1 en comparación con los inhibidores anti-PD-1 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Implicaciones futuras

Los inhibidores del punto de control PD-L1 marcan un hito importante en la evolución del tratamiento del cáncer y ofrecen nuevas esperanzas a los pacientes que luchan contra diversas formas de cáncer. Al atacar las proteínas PD-L1 de las células cancerosas, estos fármacos innovadores liberan eficazmente la capacidad innata del sistema inmunológico para combatir los tumores. Su éxito en el tratamiento de múltiples tipos de cáncer, solos o en combinación con otras terapias, subraya su potencial transformador. Si bien persisten los desafíos, particularmente en el manejo de los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunológico, el futuro de los inhibidores de PD-L1 parece prometedor a medida que la investigación continúa refinando y ampliando sus aplicaciones.

Los próximos artículos discutirán rutas de investigación atractivas: anticuerpos biespecíficos para mejorar las terapias contra PD-1 e inhibidores de puntos de control experimentales que se dirigen a PD-L2, otro socio de unión a PD-1.

Este artículo se suma a una serie cada vez mayor sobre tratamientos para el monocáncer, que incluyen inmunoterapias novedosas como Terapia CAR-T y inhibidores de puntos de control. Encuentra más en www.williamhaseltine.com.