Investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas han demostrado que restaurar terapéuticamente los niveles «juveniles» de una subunidad específica de la enzima telomerasa puede reducir significativamente los signos y síntomas del envejecimiento en modelos preclínicos. Si estos hallazgos se confirman en estudios clínicos, puede haber implicaciones terapéuticas para enfermedades relacionadas con la edad como el Alzheimer, el Parkinson, las enfermedades cardíacas y el cáncer.
El estudio, publicado hoy en Celúla, identificaron un compuesto de molécula pequeña que restaura los niveles fisiológicos de la telomerasa transcriptasa inversa (TERT), que normalmente se reprime con el inicio del envejecimiento. El mantenimiento de los niveles de TERT en modelos de laboratorio antiguos redujo la senescencia celular y la inflamación de los tejidos, estimuló la formación de nuevas neuronas con memoria mejorada y mejoró la función neuromuscular, lo que aumentó la fuerza y la coordinación.
Los investigadores muestran que TERT no sólo funciona para extender los telómeros, sino que también actúa como un factor de transcripción para afectar la expresión de muchos genes que dirigen la neurogénesis, el aprendizaje y la memoria, la senescencia celular y la inflamación.
«La represión epigenética de TERT desempeña un papel importante en el deterioro celular observado al inicio del envejecimiento al regular genes implicados en el aprendizaje, la memoria, el rendimiento muscular y la inflamación», dijo el autor correspondiente, Ronald DePinho, MD, profesor de Biología del Cáncer. «Al restaurar farmacológicamente los niveles juveniles de TERT, reprogramamos la expresión de esos genes, lo que resultó en una mejor cognición y rendimiento muscular, al tiempo que eliminamos características relacionadas con muchas enfermedades relacionadas con la edad».
Pérdida de TERT Está relacionado con el envejecimiento a través de múltiples mecanismos.
El envejecimiento está asociado a diversos cambios epigenéticos que influyen en el deterioro funcional y fisiológico. Una de las características del envejecimiento es el acortamiento gradual de los telómeros, las estructuras terminales de los cromosomas que ayudan a mantener su estabilidad. Los radicales libres también pueden modificar y dañar las secuencias de los telómeros.
Cuando los telómeros se vuelven extremadamente cortos o se modifican, desencadenan una respuesta continua de daño al ADN, que puede conducir a la senescencia celular, un fenómeno en el que las células liberan factores inflamatorios que pueden causar daño tisular, provocando envejecimiento y cáncer.
La telomerasa es un complejo proteico responsable de sintetizar y extender los telómeros. Sin embargo, su actividad se reduce con el tiempo debido al silenciamiento epigenético de TERTparticularmente al inicio del envejecimiento natural o del Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la edad.
El laboratorio DePinho demostró anteriormente que desactivar el TERT gene vivo condujo al envejecimiento prematuro, que podría revertirse mediante TERT reactivación. Los investigadores también observaron que ciertas células, como las neuronas y las células cardíacas, se rejuvenecían sin sufrir la división celular normal necesaria para sintetizar los telómeros.
Sus observaciones los llevaron a plantear la hipótesis de que TERT tenía otras funciones más allá de sintetizar los telómeros y que los niveles generales de telomerasa eran importantes en el proceso de envejecimiento. Con base en estos hallazgos, los investigadores, dirigidos por DePinho y el primer autor, Hong Seok Shim, Ph.D., se propusieron desarrollar un fármaco para restaurar los niveles de TERT.
Una pequeña molécula restaura los niveles de TERT, revirtiendo las características del envejecimiento
Una evaluación de alto rendimiento de más de 650.000 compuestos identificó un compuesto activador de TERT (TAC) de molécula pequeña que desreprime epigenéticamente el TERT gen y restaura la expresión fisiológica presente en las células jóvenes.
En modelos preclínicos equivalentes a adultos mayores de 75 años, el tratamiento con TAC durante seis meses provocó la formación de nuevas neuronas en el hipocampo (centro de la memoria) y mejoró el rendimiento en pruebas cognitivas. Además, hubo un aumento en los genes implicados en el aprendizaje, la memoria y la biología sináptica, lo que coincide con la capacidad de TERT para interactuar y controlar la actividad de los complejos de factores de transcripción que regulan diversos genes.
El tratamiento con TAC también redujo significativamente la inflamación (un aumento relacionado con la edad en los marcadores inflamatorios relacionados con múltiples enfermedades) tanto en muestras de sangre como de tejido y también eliminó las células senescentes al reprimir la p16 gen, un factor clave de senescencia.
TAC mejoró la función neuromuscular, la coordinación, la fuerza de agarre y la velocidad en estos modelos, revirtiendo la sarcopenia, una condición bajo la cual la masa muscular, la fuerza y el rendimiento empeoran naturalmente con la edad.
Además, el tratamiento con TAC en líneas celulares humanas aumentó la síntesis de telómeros con una reducción de la señal de daño del ADN en los telómeros y extendió el potencial proliferativo de estas células, lo que demuestra la actividad de TAC en ex vivo modelos humanos.
«Estos resultados preclínicos son alentadores, ya que el TAC se absorbe fácilmente en todos los tejidos, incluido el sistema nervioso central. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar adecuadamente su seguridad y actividad en estrategias de tratamiento a largo plazo», afirmó DePinho. «Sin embargo, nuestra comprensión más profunda de los mecanismos moleculares que impulsan el proceso de envejecimiento ha descubierto objetivos farmacológicos viables, lo que nos permite explorar oportunidades para interceptar las causas de una variedad de enfermedades crónicas importantes relacionadas con la edad».
Este estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01 CA084628, P30 CA016672 y S10 RR029552), la Fundación Benéfica G. Harold y Leila Y Mathers y el Consorcio de Neurodegeneración de la Fundación Familiar Belfer. Este estudio fue un esfuerzo de colaboración con Peter Schultz y Michael Bollong en el Instituto Scripps.