Muchos progresos médicos cuyos beneficios pueden entender a cualquiera que tenga científicos que les pidan que entiendan en su mayor parte. La historia de Tetraneuron, una compañía que ahora quiere desarrollar un nuevo tratamiento para el Alzheimer, comienza con la curiosidad de un investigador en el Instituto CSIC Cajal, en Madrid. José María Frade Estaba estudiando cómo se desarrolla el sistema nervioso en los embriones. Mientras trabajaba en el estudio de la retina de pollo durante su fase posterior a la entidad en Alemania, observó cómo murieron las neuronas cuando intentaron reactivar su ciclo celular, un proceso que normalmente ocurre solo cuando las células se dividen y eso es anómalo y letal para las neuronas adultas. A su regreso a Madrid, Frade trató de entender ese mecanismo extraño y descubrió el papel principal del factor de transcripción E2F4.
En condiciones normales, E2F4 regula el ciclo celular, ayudando a verificar que la celda no se divide cuando no debería. En adultos, el ciclo celular de las neuronas debe permanecer afuera, pero esto cambia en las situaciones de estrés. Por lo tanto, E2F4 recibe una etiqueta química (sello) y, como una caja de enjambre que está bañada, comienza a enviar señales anómalas, ocupando el ciclo de proliferación de las neuronas adultas. En ese entorno incontrolado, comienza la cascada patológica de la patológica de Alzheimer, con la formación de placas de proteína beta-amiloide en el cerebro, inflamación crónica y degeneración que conduce a la demencia.
Hace poco más de una década, animado por el CSIC, Frade afirma haber decidido presentar una patente basada en estas ideas derivadas de su investigación, una versión modificada de E2F4 (llamada E2F4-DN) diseñada para resistir la fosforilación y luego bloquear la reactivación del ciclo celular y la destrucción de las neuronas. «Hemos propuesto el uso de esta molécula para prevenir enfermedades del sistema nervioso y otros sistemas en los que los problemas derivan del ciclo celular y de los procesos de proliferación somática», dijo Frade. Por lo tanto, Tetraneuron surgió de una especie de Serendipia como la que hace posibles resultados fascinantes para conexiones inesperadas. «Fue totalmente por casualidad, cuando algunos empresarios me contactaron para otro problema. Te dije que tenía esa patente, y allí conocí a los socios fundadores de la compañía, con quienes comenzamos este camino en 2012», recuerda.
Hasta ahora, los tratamientos contra Alzheimer se han centrado en el ataque de las placas beta-amiloides y las bolas de tau que se acumulan en el cerebro para volverse tóxicos. Los últimos medicamentos aprobados, como Aducanumab o Lecanemab, son anticuerpos monoclonales diseñados para unir las proteínas específicas del cuerpo. En el caso de Alzheimer, se unen a aquellos que forman placas beta-amiloide y ayudan al sistema inmune a identificarlas y eliminarlas. Aunque estos medicamentos han logrado reducir los niveles beta-amiloide hasta el 20 o 30%, su capacidad para ralentizar el deterioro cognitivo es muy limitada.
Tetraneuron plantea un enfoque alternativo para las terapias tradicionales contra el Alzheimer. Su propuesta es recuperar la función de las neuronas a través de la terapia génica, con el potencial no solo para detener la enfermedad, sino para revertir el daño existente. Al igual que otras terapias genéticas, consiste en introducir un gen terapéutico en el cuerpo utilizando un virus modificado e inofensivo como vehículo. En este caso, el gen es una versión especial de E2F4 (E2F4-DN), diseñada para resistir la acción de las enzimas que alteran la función de controlar el equilibrio neuronal. La administración se lleva a cabo por inyección en la cisterna de Magna, una cavidad en la base del cráneo que permite que el tratamiento llegue directamente al cerebro. Una vez dentro, el gen terapéutico permanece permanentemente activo, sin repetir la dosis. Los resultados en los ratones fueron positivos.
Para avanzar en el camino difícil que conduce desde la ciencia básica hasta la aplicación de un tratamiento que mejora la vida de los pacientes, Tetraneuron ha incorporado Álvaro Pascual Leone, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard, quien atrajo la originalidad de la idea de Frade. «Sabemos que las enfermedades neurodegenerativas se desarrollan en un cierto momento de la vida, pero no son causadas por el envejecimiento mismo o son consecuencias obligatorias de tener 65 años o 75 u 85», dice. Pascual Leone, quien acaba de ser nombrado director médico de la compañía, dice que el envejecimiento y lo que sucede en la vida causa cambios en el cuerpo que activan genes que pueden desencadenar la enfermedad. Algunos de estos cambios influyen en los factores de transcripción como E2F4 y es aquí donde entra la propuesta de Tetraneuron. «Al actuar sobre estos factores, es posible reversible los cambios patológicos que han tenido lugar y que son radicalmente revolucionarios», dice. «Ahora el desafío es cómo demostrarlo en humanos sin comprometer la seguridad del paciente», concluye.
Para Frade, el descubrimiento más importante de los experimentos con animales es la recuperación de la plasticidad de las sinapsis cerebrales, la clave en la formación de recuerdos. «Esto nos hace pensar que podremos revertir la enfermedad», dice. «Si restaura esa capacidad, restaura la capacidad del cerebro para recrear recuerdos y, dado que los circuitos no están completamente destruidos, pero están funcionalmente desconectados, en principio, estamos hablando para recuperar a la persona», agrega Pascual Leone.
Ángel Lucio, CEO de la compañía, es consciente del desafío de antemano para lograr pacientes, una vez que se completan las fases de investigación básicas y los experimentos con animales. «La terapia génica tendrá un costo muy alto y será un desafío ver cómo este tipo de terapia puede aplicarse a enfermedades prevalentes como el Alzheimer que», dice. Ahora, las terapias geniales a menudo se usan en enfermedades raras, que solo pueden tener docenas de personas afectadas. Por ahora, en la tetraneurona proponen que su objetivo serán pacientes con Alzheimer moderado a severo, con un mayor deterioro de aquellos que pueden recibir las terapias existentes, que intentan ralentizar la enfermedad en las primeras etapas. «Y también, que son pacientes que están en un grupo de edad que les permite no tener una salud tan deteriorada», demuestra ser Lucio.
El CEO también menciona la producción de terapia en una escala suficiente como otro desafío importante para que su uso sea practicable. «Aunque la teoría funciona, veremos si podemos actuar sobre un número suficiente de neuronas en un cerebro humano, que pesa 1.3 kilos, ya que logramos hacerlo en un ratón, que tiene un cerebro de 0.42 gramos, aunque hemos alcanzado un buen nivel de expresión de la terapia en monos, que tiene un cerebro 140 veces más que el de un rato, el salto por un toque humano y hemos logrado un buen desafío.
Según Lucio, la compañía planea inyectar su tratamiento en humanos en el tercer trimestre de 2026, después de la fase reguladora y la finalización de las pruebas en primates que aún están en progreso. Catorce años después de la formación de la compañía y más de dos décadas después de los primeros resultados de Frade, Tetraneuron puede ver si su terapia es útil contra una enfermedad contra la cual la ciencia solo puede reclamar victorias muy escasas.